《大蛇再袭》主要讲述了男主角任杰（赖艺 饰）为了给身患绝症的儿子筹钱治病，报名参加了一场荒岛闯关赢取百万奖金的真人游戏，与神秘美女白领娜迦（辛珏 饰）、过气主播褚甜甜（黎云 饰）、便利店店员梁海、中年妇女张素英、医药公司老板张子峰（袁珉 饰）、救护车司机方文建（王议伟 饰）、爱占小便宜的无业青年

　　少帅薛东风（李若天 饰）听闻督军父亲的死讯从前线归来奔丧，继任督军一职，却发现自己的未婚妻纪怜云（王韵涵 饰）竟在五日前嫁给了父亲做姨太太！薛东风认为纪怜云背叛了自己，对其极尽刻薄羞辱，但却总在纪怜云深陷危机时出手相救，看着纪怜云和自己的义兄薛志海（亓航 饰）越走越近，他才发现原来自己一直没有忘